事件记录
Dr. Clardy: 嗨，我是Stacey Clardy， 神经病学副教授 犹他大学的教授. 今天我很高兴能和Stefan Pulst一起讨论大脑疾病的治疗从何开始.
Stefan是犹他大学的神经学主席在这个职位上取得了巨大的成就. 但今天我想重点讨论他作为一名成功的神经退行性疾病研究者的角色.
脊髓小脑的共济失调
具体地说, Stefan, 你在国际上非常有名因为你研究了一组叫做脊髓小脑共济失调的疾病. 你是如何发现自己专注于这类疾病的? 它们都是罕见的疾病. 你是根据你职业生涯早期听到的讲座还是你见过的病人来寻找这个领域的? 有什么现成的项目吗? 你是如何在你的特定研究问题中选择脊髓小脑共济失调的?
Dr. Pulst: 这是一个典型的L.A. 故事. 我当时是雪松西奈医院的神经病学主任, 然后我接到了一个电话, 加州大学洛杉矶分校同事打来的电话, 谁回忆起, 作为哥伦比亚大学的住院医师, 他曾见过一个家庭，他们的发病年龄分布非常独特，他们患有一种特殊的神经退行性疾病. 在随后的一代中，这种情况似乎发生得越来越早.
遗传疾病研究
今天很难相信, 但在80年代末, 我是洛杉矶为数不多的神经遗传学家之一. 所以他才打电话给我. 我对他说, “我从来没有见过我不喜欢的遗传病,大发娱乐决定飞到纽约州去检查这个家庭, 获取DNA样本. 然后我开始寻找导致这种疾病的突变基因，大发娱乐现在称之为SCA2或脊髓小脑性共济失调2型.
Dr. Clardy: 这是一种独特的，真的, 我认为, 充分说明了临床科学家的价值所在, 正确的, 因为你既是科学家，又能来看病人. 你是个医生. 你可以检查它们并了解其中的不同之处, 高亮显示, 我认为, 学术医学的独特之处在于你身兼两职. 当然，那是前极速时代，所以你得飞过去.
Dr. Pulst: 大发娱乐得飞过去. 大发娱乐从病人身上学到了很多. 小脑疾病的一部分是你的步态不协调. 所以大发娱乐的措施之一就是让人们基本上走一条线, 就像警察让你靠边停车时那样. 大发娱乐让一位年轻女性回来再做一次测试. 她非常担心她可能真的遗传了这种疾病. 后来大发娱乐发现她确实这么做了. 她只是比其他一些家庭成员笨一点. 所以当一个人学到了很多东西, 我认为, 你知道, 我在这一行已经干了40年了, 我喜欢它的地方, 在实验室和病人之间来回穿梭然后从病人回到实验室, 问问题.
Dr. Clardy: 你刚刚暗示了我接下来要问你的问题, 也就是说你研究这种病多久了? 我想大发娱乐不知怎么地读了一篇关于一个令人兴奋的研究发现的新闻稿，大发娱乐认为它发生在过去的六个月里. 告诉大发娱乐你什么时候开始的. 大发娱乐到底有多久没见面了?
鉴定基因
Dr. Pulst: 于是大发娱乐在80年代末飞到纽约的锡拉丘兹收集DNA样本. 然后，在接下来的六年里，大发娱乐试图识别这个基因. 虽然这在今天可以快得多，但在那个时候，基因组还没有被绘制出来. 大发娱乐制作了不同种类的地图，基于距离和位置的地图. 最终，在1996年3月，大发娱乐确定了这种疾病基因，现在被称为ATXN2. 所有引起共济失调的基因现在都有了编号. 大发娱乐发现这是一个非常不寻常的突变，实际上是一个动态的突变. 它并没有保持稳定, 最后，这解释了为什么后代的发病时间越来越早.
Dr. Clardy: 所以我听到你说的是花了很长时间才找到突变. 那么在接下来的25年里你对这种突变做了什么? 正确的? 你会发现问题是什么，然后下一步该怎么做?
Dr. Pulst: 是的，完全正确. 大发娱乐以为攀登珠穆朗玛峰就是寻找基因. 找到这个基因是一件非常光荣的事情, 然后不知怎么的，疗法就会进入大发娱乐的实验室. 现在大发娱乐只知道大发娱乐是在通往珠穆朗玛峰的山上. 珠穆朗玛峰真的在寻找治疗方法. 整整十年了, 也许二十年来，大发娱乐和其他人花了很多时间试图了解这种疾病基因的正常作用, 假设, 当它发生突变时, 它有点像错乱的正常函数.
对我来说，真正的改变是在2007年搬到犹他州之后. 大发娱乐决定完全重新聚焦并瞄准突变基因本身. 毕竟, 这是第一个原因, 病人患上这种特殊疾病的主要原因, DNA发生了变化. 大发娱乐想，如果大发娱乐能以某种方式抑制这种疾病基因，那么大发娱乐就有了前进的道路. 这就是大发娱乐自2007年以来一直在做的事情. 你说得很对, 那还是13、14年前的事了, 大发娱乐花了这么长时间才开发出一种基因导向疗法.
什么是共济失调?
Dr. Clardy: 哇，太不可思议了. 在大发娱乐开始谈论你正在进行的治疗之前，我想先回顾一下. 你发现的突变，告诉大发娱乐更多关于这类疾病，脊髓小脑共济失调. 所有的病人长什么样子? 它们相似吗？? 它们不同吗？? 有多少种不同的类型?
Dr. Pulst: 是的. 所以患有糖尿病的患者 共济失调 分享某个演示文稿. 他们中的大多数人表现为步态不稳定，然后发展到影响他们的语言, 它们的伸展动作, 他们的立场, 他们的眼球运动, 有时也是他们的想法. 这些都是神经退行性疾病. 它们与其他疾病有一些共同的特征，比如 亨廷顿氏舞蹈症但也有像卢伽雷氏病或运动神经元疾病这样的疾病. 所以它们确实属于更大的神经退行性疾病.
大发娱乐有大约50个sca, 脊髓小脑的共济失调, 至少有50个基因或基因位置导致显性遗传性共济失调. 这些疾病被称为多谷氨酰胺疾病，因为一个通常编码氨基酸谷氨酰胺的重复序列, 它现在会膨胀，并导致谷氨酰胺的大量延伸，使蛋白质变形, misform它. 它往往会聚集并导致疾病.
Dr. Clardy: 所以不像其他神经系统疾病是由, 说, 染色体的缺失或缺失, 在这些脊髓小脑共济失调中, 他们中的大多数, 所有的DNA都在那里, 但这是额外的，是重复的. 是这样吗？?
Dr. Pulst: 是正确的. 它是重复的，在直接编码蛋白质的基因部分重复, 所以它对蛋白质的形成有直接的影响, 它的行为方式. 大发娱乐现在知道, 这些重复的扩张导致蛋白质聚集，并在细胞中造成严重破坏.
基因突变
Dr. Clardy: 我觉得你没说的是很多事情都不为人所知. 当然，当你开始这个领域的研究时，有50种不同的类型是不知道的. 你是说那个家庭的SCA编号是多少?
Dr. Pulst: 2号.
Dr. Clardy: 哇，这么早.
Dr. Pulst: 是的, 实际上, 在犹他州, 大发娱乐正在寻找一种疾病的突变，这种疾病在犹他州很常见. 它叫做SCA4. 所以它在很久以前就被映射到染色体上了, 但是要找到导致这种疾病的真正突变是非常困难的.
SCA4在犹他州
Dr. Clardy: 所以SCA4，第四种被发现的脊髓小脑共济失调实际上在犹他州很常见. 我不知道. 你能告诉我更多吗?
Dr. Pulst: 是的. 这种疾病最初是由犹他大学的一位前教员描述并映射到16号染色体上的, Dr. 凯文Flanigan. 当大发娱乐来的时候, 大发娱乐把这个拿下来，大发娱乐意识到这是一个家庭, 庞大的家族, 多于1,实际上有000名会员. 然后大发娱乐追溯了下来. 这些人是早期的开拓者. 实际上大发娱乐知道他们出生在19世纪，从斯堪的纳维亚半岛来到犹他州. 这是一种发病较晚的疾病，所以人们有正常数量的孩子. 大发娱乐现在已经将疾病更精确地定位在16号染色体上.
大发娱乐也发现了什么, 其他家庭, 大发娱乐意识到了这一点, 在美国有一个更小的家庭.S. 乔治亚州, 大发娱乐通过基因图谱和家庭记录将他们追溯到瑞典南部. 大发娱乐发现乔治亚州的这个家庭和犹他州的这个家庭来自瑞典南部的两个村庄，相距大约10英里. 而且它们之间似乎还有某种联系, 一个加油的人, 他给机器加油，他可能和这两个村子有关系.
再一次。, 这是一种主要影响小脑的神经退行性疾病, 病人的步态不协调. 但有趣的是，它还有其他影响. 他们会发展成非常严重的感觉神经病变. 这就意味着他们感觉不到自己的脚趾，脚踝和手指的位置. 所以他们必须面对双重伤害. 两个关节的反馈都不正确, 然后是大脑中应该协调所有这些信息的部分, 小脑也有缺陷. 大发娱乐现在很确定这不是一个简单的突变. 这可能是16号染色体上的复杂重排，这使得很难确定确切的突变是什么.
Dr. Clardy: 哇. 所以只是其中之一 . . . 我知道大发娱乐只涉及了你实验室的几个研究领域，但这显然是另一个领域. 我非常喜欢那个故事里的内容. 第一，基因的力量，大发娱乐现在可以追溯到历史. 但, 两个, 我想你和我经常谈论这个, 他们都是来犹他大学工作的移民, 而是记录保存、祖先记录和犹他州人口数据库的力量, 最初的定居者是如何继续为大发娱乐大发娱乐提供信息以推动科学发展的. 在犹他州工作是件很有趣的事.
Dr. Pulst: 是的. 为了给大发娱乐的听众一个直观的印象, 通常, 当你画家谱的时候, 一个家谱, 你知道, 它很容易写在一张纸上. 在SCA4家族中，大发娱乐就像一个纸莎草卷轴，因为它是如此巨大. 实际上，当大发娱乐展开它时，它会穿过我的办公室. 这是非常了不起的. 这真的要感谢一个特别的病人，他联系了家庭成员，做出了这个谱系. 它从爱达荷州和怀俄明州一直延伸到亚利桑那州，经过犹他州和加利福尼亚州.
Dr. Clardy: 这是神奇的. 大发娱乐大发娱乐有很多这样的病人他们真的在推动自己的科学发展. 很棒，对吧?
Dr. Pulst: 是的，很棒. 家庭成员也参与其中，大发娱乐有责任找到这些基因. 因此，大发娱乐正在尽最大努力使用一些最先进的基因测序技术. 到目前为止，大发娱乐还没有发现这种突变. 所以大发娱乐还需要检查更多的病人，希望能进一步缩小16号染色体上的位置.
信使核糖核酸
Dr. Clardy: 哇. 所以很多领域的研究都在你的实验室进行. 不过我想把话题转回来. 你开始暗指这个. 你的实验室研发了一种叫做反义寡核苷酸的疗法, 潜在的, 对于其中一种类型的脊髓小脑共济失调. 和, 据我所知, 这实际上也导致了Lou Gehrig病或肌萎缩侧索硬化症的潜在治疗方法. 你能告诉大发娱乐什么是反义寡核苷酸吗？它是如何在这种疾病中起作用的?
Dr. Pulst: 所以这又回到了重新关注疾病的真正原因，主要原因. 这个有缺陷的基因会导致一个有缺陷的分子，大发娱乐称之为信使RNA.“它是一种分子，将如何从细胞核制造蛋白质的信息传递到细胞体中, 进入细胞质, 然后详细说明蛋白质是如何形成的.
So, 如我所说, DNA重复序列会扩展, 也就是信使核糖核酸, 信使RNA被扩展，蛋白质具有扩展的聚谷氨酰胺结构域. 所以大发娱乐认为, “为什么大发娱乐不试着攻击有缺陷的信使RNA，制造一种与信使RNA互补的分子呢？, 它和它结合在一起?然后, 细胞所做的实际上是, 当它看到一个由信使RNA和一段DNA组成的新分子时, 它实际上是针对这个新的人工分子并摧毁它. 这就是这些反义寡核苷酸的基础. 它们被称为反义是因为它们是信使RNA的互补反义. 寡核苷酸意味着它们有18到22个碱基对, 所以它们比长信使RNA短得多.
然后, 当这种情况发生时, 一种酶进来了, 切断信使RNA, 所以它不存在了. 反义寡核苷酸被释放并与信使RNA进行另一轮结合. 因此，经过修饰，这些新分子非常稳定，可以有效地用于治疗.
Dr. Clardy: 如果我没理解错的话你对信使核糖核酸方法的解释是正确的, 这确实有可能用于那些已知遗传了突变但尚未出现症状的人. 是这样吗？?
Dr. Pulst: 是的. 是的，这实际上是大发娱乐对基因疾病的希望，大发娱乐可以尽早瞄准疾病. 这让大发娱乐的听众明白，让你的神经科医生真正了解疾病的基础是很重要的, 为了知道疾病的正确名称. 有时这意味着被转介给真正患有这些疾病的专家，他们对这些疾病了解很多.
神经退行性疾病试验
Dr. Clardy: 你说得很对, 那就是治疗症状是一回事, 但也许犹他大学或其他学术医疗中心的优势在于，当大发娱乐在治疗症状时, 在大发娱乐处理病人的情况时, 大发娱乐也想知道首先是什么导致了它. 你的实验室是, 很明显, 其中一个极端的例子就是你已经发现了突变. 那么这个反义寡核苷酸现在处于哪个试验或研究阶段呢?
Dr. Pulst: 好吧, 让我退一步，因为认识到这一点很重要, 当我说这些共济失调有时真的是神经退行性疾病，也会影响其他神经细胞, 大发娱乐认识到, 通过看病人, 他们中的一些人有卢伽雷氏症或肌萎缩性侧索硬化症的特征. 因此，从临床角度来看，大发娱乐发现SCA2和ALS之间似乎存在联系. 我在斯坦福大学的一位同事和朋友. 然后，吉特勒从分子上发现了SCA2和ALS之间的联系.
所以当大发娱乐把这个反义寡核苷酸推进到ATXN2时, 大发娱乐与一家名为Ionis的制药公司合作，最初在共济失调的小鼠模型中开发了这种药物，也在ALS的小鼠模型中开发了这种药物. 这个分子, 大发娱乐在老鼠和非人类灵长类动物的研究中发现的最好的一个, 已经在ALS患者身上进行了I期试验. 而它出现在渐冻症患者身上的原因, 这是一种更严重的疾病, 经常, 不幸的是, 会在三到五年内死亡, 有些病人甚至更早. ALS患者比SCA2患者多. 所以剂量发现研究，知道注射多少ASO，是在渐冻症患者中进行的. 到目前为止，已经有一些病人注射了这种新化合物.
Dr. Clardy: 这是非常令人兴奋的，真的 . . . 你知道，神经退行性疾病是最后的前沿 神经学、 正确的? 从历史上看，当涉及到审判时，他们总是碰壁. 这听起来像是你的工作，显然是在其他条件下完成的工作，使用反义寡核苷酸是大发娱乐这一代人中最令人兴奋的事情.
Dr. Pulst: 我同意. 我认为这是非常了不起的发现疾病的遗传原因的梦想实际上现在正在引导治疗. 我认为另一点是，即使你研究的是罕见或非常罕见的疾病, 如果你追求它, 你可能会对更常见的神经退行性疾病有所了解, 正如ALS和脊髓小脑性共济失调2型之间的联系所示.
神经退行性疾病的类型
Dr. Clardy: 好吧, 当我在大发娱乐的共享诊所看到患有神经退行性疾病的病人时，我当然知道, 我真的很喜欢告诉他们这些, 就在大厅那头, 你在努力，你正在取得进展. 但是我想知道你对那些被诊断患有神经退行性疾病的病人有什么建议?
Dr. Pulst: 我认为第一个建议是试着找出你的神经退行性疾病是什么. 它有名字吗? 它有遗传原因吗? 这通常需要去看专家，有时, 我是这么称呼他们的, 真正了解疾病的专科医生或专科医生. 事实上，这个国家的共济失调专家仍然很少. 和其他共济失调中心一样，患者会飞到犹他州寻找正确的诊断.
如今，基因检测比影像学检查更便宜. 保险公司正在慢慢认识到这是正确的做法，并支持这些测试.
另一条建议是参与临床试验. 我想大发娱乐都知道病人在临床试验中表现更好, 即使他们只是“服用安慰剂”.“所以你可以去看专家. 你会得到跟进. 人们都很照顾你. 所以我认为这是另一个.
Dr. Clardy: 谢谢你斯特凡. 再一次。, 我和斯特凡·普斯特谈过了, 大发娱乐犹他大学的神经学主席, 他在脊髓小脑共济失调方面的开创性工作以及对肌萎缩侧索硬化症的可能转化. 了解更多关于他的研究, 来支持实验室, 或者其中任何一个, 犹他大学的许多研究项目和实验室, 你可以去谷歌一下 犹他大学神经学 你在哪里可以找到所有正在进行的部门活动的链接，以及如何参与的信息.